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無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）到底有什么作用？
無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）到底有什么作用？-中山盛澤基因DNA檢測中心
無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT） ，是近年來產(chǎn)前檢測領(lǐng)域出現(xiàn)的新型胎兒染色體疾病檢測技術(shù)，相對傳統(tǒng)的絨毛取樣或羊膜腔穿刺等具有“侵入性”的產(chǎn)前檢測方法而言，其通過高通量測序技術(shù)對母親外周血中的胎兒游離DNA進(jìn)行“非侵入性”產(chǎn)前檢測，開辟了產(chǎn)前檢測的新篇章，有效補(bǔ)充了現(xiàn)有的產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷體系。
適用人群
適用目標(biāo)疾病21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征
詳解：國內(nèi)進(jìn)行了大規(guī)模的一期、二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，針對三大染色體非整倍體疾病的檢測準(zhǔn)確率高達(dá)99%以上，遠(yuǎn)高于血清學(xué)篩查，且假陽性率、假陰性率均更低。所以將三大染色體非整倍體疾病作為NIPT的目標(biāo)疾病，有充分的、科學(xué)的臨床數(shù)據(jù)支持。
適用時(shí)間檢測時(shí)間12+0—26+6，最佳檢測時(shí)間12+0—22+6
詳解：NIPT是基于母體血漿中的胎兒游離DNA的檢測，cffDNA來源于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，其含量與孕周密切相關(guān)，最早4周便可檢出，7周建立胎盤循環(huán)后，含量以一定的比例穩(wěn)定增加。cffDNA含量的高低與NIPT的檢測精度有關(guān)，當(dāng)cffDNA含量低于4%時(shí)，NIPT檢測可能失敗或出現(xiàn)假陰性結(jié)果。所以將NIPT檢測的最早時(shí)間規(guī)范在12孕周是非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?/p>
另外，單從技術(shù)層面講，NIPT檢測孕周并無上限，26+6孕周限制是考慮到，如果NIPT檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果，后續(xù)會(huì)有合適的時(shí)間進(jìn)行產(chǎn)前診斷以確診。
無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）到底作用如何？以東莞為例，可以看出無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）在有效降低出生缺陷上發(fā)揮出的巨大作用：
檢測43000個(gè)胎兒，確診112例染色體病
4月13日-15日，由廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)主辦、省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)承辦的2018 年廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)在東莞召開。大會(huì)以“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”為主題，邀請了國內(nèi)外及港澳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的知名專家進(jìn)行專題研討交流。
“幾乎所有的疾病與健康都與基因有關(guān)。”會(huì)上，東莞市生殖與遺傳研究所所長、東莞市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心主任劉彥慧介紹，以前業(yè)內(nèi)的觀點(diǎn)會(huì)排除外傷，但是，現(xiàn)在認(rèn)為包括外傷都與基因有關(guān)，“不同的人，基因不同，同一外力條件下身體受到的傷害程度也會(huì)不同。”
目前，基因檢測技術(shù)已發(fā)展非常純熟，只需要通過血液、其他體液、或細(xì)胞對DNA進(jìn)行檢測，便能夠達(dá)到疾病篩查、預(yù)知疾病風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)疾病治療的目的。劉彥慧介紹，目前世界上發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳病已有8000多種，常見的有100多種，比如白化病、地中海貧血、蠶豆病、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等等。就東莞而言，地中海貧血?jiǎng)t是最常見的單基因遺傳病，檢測數(shù)據(jù)顯示，東莞地貧基因攜帶率占比達(dá)12~15%。
基因檢測應(yīng)用最為廣泛的領(lǐng)域是新生兒遺傳性疾病的檢測、遺傳疾病的診斷和某些常見病的輔助診斷。東莞市婦幼保健院是全市最早開展基因檢測和診斷的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，基因檢測覆蓋最廣。去年，該院對43000個(gè)胎兒進(jìn)行了基因檢測篩查，最終確診染色體疾病112例。“這些染色體疾病主要分為三大類，包括智力低下、生長發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形等。”劉彥慧說，在孕前、孕中以及新生兒出生后，通過基因檢測篩查進(jìn)行三級防控，能夠有效預(yù)防出生缺陷兒出生，降低出生缺陷率。
無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）不僅能發(fā)現(xiàn)胎兒的一些先天性缺陷，還能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的惡性腫瘤：
隨著對NIPT的使用越來越廣泛，越來越多的研究報(bào)道了NIPT不僅可告知胎兒的遺傳信息，偶爾還會(huì)披露母親的健康狀況，同時(shí)很多出版物也報(bào)道了NIPT可 揭示孕婦惡性腫瘤的存在。
例如，2013年Osborne在《Prenat. Diagn》雜志上報(bào)道了NIPT檢測出孕婦轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的案例。在這個(gè)案例中，NIPT篩查結(jié)果顯示胎兒染色體出現(xiàn)13三體與18單體，然而羊膜穿刺 結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒染色體核型均為正常，隨后臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該孕婦體內(nèi)存在轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌，且可能起源于陰道。
現(xiàn)在回想起來，這也許不足為奇，NIPT揭示母體惡性腫瘤在Osborne報(bào)道之前，就已經(jīng)被一組血漿DNA全基因組大規(guī)模平行測序所披露。據(jù)估計(jì)，孕婦母體惡性腫瘤發(fā)生的概率為1/1000，因此人們會(huì)認(rèn)為NIPT技術(shù)能揭示母體惡性腫瘤只是時(shí)間問題。
2015年，Amant在《JAMA Oncol》雜志上報(bào)道了4000多例孕婦使用NIPT的現(xiàn)狀，其中有三名孕婦血漿基因組分析結(jié)果出現(xiàn)異常，且無法在胎兒中追溯到相應(yīng)的結(jié)果，通過全身磁共振成像檢測，三名孕婦分別患有卵巢癌、濾泡淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
2015 年Bianchi在《Nature》上報(bào)道了一組更龐大的數(shù)據(jù)，報(bào)道中共有125426名孕婦接受了NIPT，其中3757名受試者的血漿DNA檢測結(jié)果 異常，隨后進(jìn)一步診斷并自愿報(bào)道的母體瘤有10例，包括3例B細(xì)胞淋巴瘤（分別為I期，II期和IVB期），1例T細(xì)胞白血病（階段未知），1例霍金淋巴 瘤（IIA），1例腺癌（未指定），1例平滑肌肉瘤，1例神經(jīng)內(nèi)分泌癌（IV階段，轉(zhuǎn)移性）1例結(jié)腸癌（IIIC階段）和1例肛門癌（IIIB階段）；此 外研究人員對8名孕婦進(jìn)行額外的測序和生物學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中7名孕婦血漿DNA出現(xiàn)異常。
從2015年至今，在華大基因NIPT檢測的過程中意外發(fā)現(xiàn)并最終確診為惡性腫瘤的孕婦已達(dá)數(shù)十人。
為何NIPT可意外發(fā)現(xiàn)母體可能存在惡性腫瘤，而孕期腫瘤對于NIPT結(jié)果又有何影響？無創(chuàng)基因檢測技術(shù)是依賴于母體血漿中胎兒游離DNA對胎兒染色體異常進(jìn)行評估。胎兒游離DNA主要來源于胎盤或胎兒的凋亡細(xì)胞，進(jìn)入母親外周血液循環(huán)。若母體伴有惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過類似途徑，通過腫瘤細(xì)胞DNA脫落或凋亡后釋放進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)，這些DNA稱為循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA被認(rèn)為是一種極具臨床應(yīng)用前景的新型腫瘤標(biāo)記物。有報(bào)道顯示在肺癌的腫瘤組織及ctDNA中均能檢測到有意義的DNA拷貝數(shù)變異；在乳腺癌和前列腺癌的患者ctDNA中也檢測到拷貝數(shù)變異。但當(dāng)NIPT受檢孕婦伴有惡性腫瘤，受到基因組異常的ctDNA影響，就會(huì)在檢測時(shí)出現(xiàn)全基因組拷貝數(shù)嚴(yán)重變異，多條染色體離群，從而干擾無創(chuàng)胎兒染色體異常結(jié)果的精確評估。
因此，2016年衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》中有明確規(guī)定：已經(jīng)確診為腫瘤患者的孕婦不適宜進(jìn)行無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，正是因?yàn)槟赣H身患腫瘤可能會(huì)嚴(yán)重影響胎兒染色體檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。
無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）慎用人群
(一) 產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的高齡孕婦，以及有其他直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦
詳解：高危及高齡孕婦懷有染色體非整倍體胎兒的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。我們的NIPT臨床數(shù)據(jù)顯示，47713例高齡孕婦中三大染色體非整倍體陽性率為1.36%，31804例高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中三大染色體非整倍體陽性率為0.94%，在NIPT技術(shù)出現(xiàn)前，高危及高齡孕婦只能選擇介入性產(chǎn)前診斷。
(二) 孕周＜12周的孕婦
詳解：NIPT早孕期臨床研究顯示，12孕周前，約5%的孕婦，其胎兒游離DNA含量(cffDNA)低于NIPT檢測的最低極限水平4%，因此小于12孕周，NIPT檢測存在假陰性風(fēng)險(xiǎn)。
(三) 高體重(體重＞100千克)孕婦
詳解：體重過重的孕婦，其母血漿cffDNA含量偏低。因懷孕而增大的血液循環(huán)體系稀釋了血漿中的cffDNA，同時(shí)血液中相對增多凋亡的脂肪細(xì)胞，增加了血漿中母親游離DNA的含量，導(dǎo)致cffDNA含量的降低，一旦cffDNA含量低于NIPT檢測的最低極限水平4%，就存在假陰性的風(fēng)險(xiǎn)。
(四) 通過體外受精-胚胎移植(以下簡稱IVF-ET)方式受孕的孕婦
詳解：通過IVF-ET方式受孕的孕婦，妊娠情況比較復(fù)雜，易出現(xiàn)雙胎/多胎妊娠“雙胎消失綜合征”等情況(詳見下面慎用人群“雙胎妊娠孕婦“的解讀)，NIPT結(jié)果將不準(zhǔn)確。
(五) 雙胎妊娠的孕婦
詳解：若為同卵雙胞胎，NIPT對于雙胎的檢測等同于單胎。 若為異卵雙胞胎，如果一胎為正常胎兒，一胎為染色體非整倍體高風(fēng)險(xiǎn)胎兒時(shí)，雖然總體血漿cffDNA含量上升，但單個(gè)胎兒的cffDNA含量卻是相對降低的，大約10-15%的雙胎cffDNA含量低于4%，存在假陰性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生雙胎一胎早期流產(chǎn)時(shí)(Vanishing Twin)，殘留的cffDNA會(huì)干擾檢測，結(jié)果將不準(zhǔn)確。
(六) 合并惡性腫瘤的孕婦
詳解：惡性腫瘤細(xì)胞的染色體和基因組多發(fā)生變異，可能腫瘤本身即含有T21、T18或T13的異常細(xì)胞，細(xì)胞凋亡后釋放異常的基因組DNA進(jìn)入母體血漿中，將導(dǎo)致NIPT出現(xiàn)假陽性。
不適用人群
(一) 染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦
詳解：染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有染色體異常的孕婦，均有明確介入性產(chǎn)前診斷指征，應(yīng)直接進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。
(二) 孕婦1年內(nèi)接受過異體輸血、移植手術(shù)、細(xì)胞治療或接受過免疫治療等對高通量測序產(chǎn)前篩查與診斷結(jié)果將造成干擾的
詳解：道理同“雙胎消失綜合征”。即，如果接受的異體輸血、移植手術(shù)及細(xì)胞治療的外來組織和細(xì)胞存在21-三體、18-三體、13-三體異常，細(xì)胞凋亡后的基因組DNA進(jìn)入母親外周血漿中，檢測就存在假陽性風(fēng)險(xiǎn)。
(三) 胎兒影像學(xué)檢查懷疑胎兒有微缺失微重復(fù)綜合征或其他染色體異常可能的
詳解：上述疾病不在NIPT檢測疾病范圍內(nèi)，如果影像學(xué)懷疑胎兒為微缺失微重復(fù)綜合征或其他染色體異常，應(yīng)直接進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。
(四) 各種基因病的高風(fēng)險(xiǎn)人群
詳解：基因病不在NIPT檢測疾病范圍內(nèi)，如果有家族遺傳史的基因病高風(fēng)險(xiǎn)人群要求排除基因病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)直接進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷。